Bursa ve çevresi, çok eski yıllardan bu yana büyük kültürlerin beşiği olmuştur. Bulunduğu alan ve Asya ile Avrupa arasındaki bir bölgede olması nedeniyle hem Asya, hem de Avrupa kültüründen etkilenen Bursa'da Hitit, Lidya, Frigya, Roma, Bizans, Selçuklu ve Osmanlı kültürleri izler bırakmıştır. Tarih içinde, Bithynia ve Mysia bölgeleri içinde kalan kentin çevresinde Nikaia / Nicea (İznik), Cius / Kios (Gemlik), Apameia (Mudanya), Apollonia (Gölyazı), Miletopolis (Mustafakemalpaşa), Khalkedon (Kadıköy), Nikomedia (İzmit), Antiocheia (Yalova) şehirleri yer almaktaydı. Antik yazar Strabon; Bithynia sınırlarının doğuda Sangarios (Sakarya) nehri boyunca, kuzeyde Byzantion (İstanbul) ve Kalchedon (Kadıköy), batıda Propontis (Marmara denizi), güneyde Mysia ve Hellespontos Phrygia'sı ile sınırlandığını belirtmektedir. Bursa'nın tarihi geçmişi Neolitik (M.Ö. 8000-5000-Cilalı Taş Devri), Kalkolitik (M.Ö. 5500-3000-Bakır-Taş Devri) dönemlere kadar inmektedir. İznik gölü çevresinde Tepecik, Söğücek ve Mekece yörelerinde Neolitik, Sölöz'de Kalkolitik Çağa, Orhangazi, Ilıpınar'da Neolitik ve Kalkolitik Çağlara, İnegöl şehir merkezinde "İnegöl Höyüğünde" Troia I-Tunç Çağı (M.Ö. 3000-2500) ile Çağdaş yerleşimlere rastlanılmıştır. İznik, İnegöl ve Yenişehir ovalarında yapılan yüzey araştırmalarında ise tarihinin Eski Tunç çağına kadar indiği tespit edilmiştir.
M.Ö. 1800-1200 tarihleri arasında Anadolu'da Hitit hakimiyeti görülür. M.Ö.1200'lerde Trakya üzerinden Anadolu'ya gelen göçler neticesinde yıkılan Hitit imparatorluğu M.Ö. 9-6. Yüzyılları arasında Anadolu'nun Güney ve Güneydoğu bölgelerinde çeşitli Geç Hitit Beylikleri adı altında yaşamlarını sürdürmüşlerdir. Hitit'lerin Bithynia ve Mysia bölgelerine kadar yayıldıkları düşünülmektedir. Hitit devletinin yıkılması ile Batı Anadolu'da Frig (M.Ö. 750-546/ 6) hakimiyeti görülür. Aynı tarihlerde Doğu Anadolu bölgesinde maden ticaretini elinde tutan Urartu'lar yaşamaktaydı. Trakya üzerinden Anadolu'ya giren Frigler önce Marmara denizinin güney ve güney doğusunda yerleşmişlerdir. Bursa ve çevresinin de Frigler tarafından iskan edildiği varsayılmaktadır. Frigler, Trakya üzerinden gelen yoğun göç dalgaları sonucu Orta Anadolu'ya kayarak Gordion'u başkent yaparlar. Batı Anadolu'da ise Lidya (M.Ö. 700-300) uygarlığı varlığını sürdürmekteydi. Lidya krallığını yıkan Persler (M.Ö. 545-333), bütün Anadolu'ya yayılarak Bursa ve çevresine de hakim olurlar. Bu dönemde Daskyleion (Bandırma-Ergili)'da Pers Satraplığı bulunmaktaydı. Persler'in Anadolu'daki ikiyüzyıllık hakimiyeti Büyük İskender'in M.Ö. 333'de Pers kralı Darius'u yenmesine kadar devam etmiştir. Persler'in baskısı Batı Anadolu şehirlerinin ayaklanmasına neden olmuştur. Bu ayaklanma içinde Bithynia bölgesi şehirleri de yer almaktaydı. Bithynia bölgesi halkı M.Ö. VII yüzyılda Trakya'dan göç eden Bityn ve Tyni kavimlerinin bu bölgeye yerleşmesi ile meydana gelmiştir. Bithynia bölgesi kral I. Nikomedes (M.Ö. 279-250) zamanında en saygın krallık haline gelmiştir. Krallık IV. Nikomedes döneminde M.Ö. 74 tarihinde Roma imparatorluğuna bağlanmıştır.
Bursa ve civarı önceleri Bithynia olarak anılmaktaydı. Bithynia'nın en eski halkı Bebryk, Migdones ve Mariandini'lerdi. Avrupa'dan gelen Bithyn'ler adlarını tarihten sildikleri Bebryk'lerin yerine yerleşmişlerdir.
Adını Bithynia kralı 1. Prusias'dan alan Bursa ve çevresi çok eski çağlardan beri yerleşimlere sahne olmuştur. 1942 yılında Alman Arkeologlarca İnegöl höyüğünde gerçekleştirilen kazılarda höyüğün; en alt tabakalarındaki buluntuların Troya I, daha üst tabakalarındaki buluntuların ise Bozüyük ve Demircihöyük ile çağdaş olabileceği ortaya çıkmıştır. 1948'de İznik gölünün kuzeyinde yapılan yüzey araştırmalarında taş devirlerinde kurulduğu anlaşılan bazı höyükler saptanmıştır. 1955'de yapılan bir başka araştırmada pretohistorik (yazılı tarih öncesine geçiş dönemi) kalkolitik (bakır-taş çağı) buluntularına rastlanmıştır. Aynı yörede son kalkolitik ve erken Tunç Çağı'nın preklasik Lydia çanak çömlekleri elde edilmiştir.
Orhangazi ilçesi yakınlarındaki Ilıpınar höyüğünde 1986 yılından bu yana yapılan kazı çalışmalarında üst üste altı-yedi yerleşim alanı saptanırken, bu höyüğün yakınlarındaki Hacılartepe höyüğünün taş devrinden kalma bir yerleşim alanı olduğu belirlenmiştir. Kius/Gemlik'in kuruluşu M.Ö. XII yüzyıla kadar çıkar. Apemea/Mudanya kentinin ise M.Ö. X. yüzyılda kurulduğu sanılmaktadır. Uluabat gölü üzerindeki Apollonia/Gölyazı yerleşiminin de M.Ö. VI. yüzyıldan önce kurulduğu sanılmaktadır.
Krezus/Kroisos (M.Ö. 561-546) tarafından Lidyalıların egemenliğine sokulan Bursa bölgesi daha sonra bir süre Pers/İran egemenliğine girmiş ve bu savaşlar sırasında tahrip olmuştur. Kadıköy' de kurulan Khalchedon Devleti, Bursa ve civarını saldırılarla tahrip etmiştir. Dedaldes, İranlılara karşı savaşarak bir bakıma bağımsız bir Bithynia Devleti kurmuştur. Dedaldes'in oğlu Boritas ve onun oğlu Bas/Byas (M.Ö. 378-328) Bithynia krallığının ilk kralı sayılmaktadır.
M.Ö. III. Yüzyılda Mudanya'da Myrleia/Apameia kenti, M.Ö. II. Yüzyılda Mustafakemalpaşa yakınlarındaki Melde tepesinde antik Miletopolis kenti, 356 yılında Orhangazi'de Basilinopolis kenti kurulmuştur. Tüm bu antik kentlerin dışında, İznik gölünün güneyinde bugünkü Sölöz köyünde Pythopolis, Yenişehir' de Otroia, Orhaneli' de Adriani, Karacabey' de Kremastis, Eşkel'de Dasklium, Çekirge' de Plai, Kurşunlu'da Brillos gibi ikinci derece önemde olan yerleşimler de vardır. Bölgenin bir diğer önemli kenti de Nicea/İznik' tir. M.Ö. V. Yüzyıldan önce kurulan ve Helikore adını taşımaktadır.
M.Ö. I. yüzyılda yaşayan Strabon'un ünlü coğrafyasında Bursa kenti ile ilgili en eski bilgi şu şekilde yer alır; "Prusa, 'Mysia Olympos'u eteklerinde kurulmuş ve iyi yönetilen bir kenttir. Frigyalılar ve Mysialılar ile sınır komşusu olan bu kent, Kroisos'a karşı savaşan Prusias tarafından kurulmuştur". V.yüzyılda yaşamış Yunan coğrafyacısı Bizantion'lu Etien'e göre de Bursa; Cyrus ile çağdaşı olan kral Prusias döneminde kurulmuştur. Bursa, Bithynia kralı I. Prusias (M.Ö. 232-192) döneminde kent statüsüne yükseltilip çevresi surlarla çevrilmiştir. Roma ile yaptığı savaşı kaybeden Kartaca Kralı Hannibal, askerleriyle birlikte sığındığı I. Prusias tarafından büyük itibar görmüş ve krala minnettarlığının belirtisi olarak M.Ö. 185' de Bursa kentini kurmuş, bu nedenle de kente Prusa adı verilmiştir.
Bursa'nın kuruluşuyla ilgili bu en eski bilgi M.S.23-79 yılları arasında yaşamış Plinius'a aittir. Homeros bölgeden Mysia olarak söz etmektedir. Günümüzde ise Bursa yöresinde Mysia yerleşmelerini anımsatan iki yerleşim bulunmaktadır: Misi (Gümüştepe) ve Misebolu (Aydınpınar). Prusia adı zamanla Prusa, sonra da Bursa'ya dönüşmüştür. Bithynia Krallığı ile Bergama Krallığı arasındaki savaşlar neticesinde zayıflayan Krallık,M.Ö.74 ‘te vasiyet yoluyla Roma egemenliğine geçmiştir. Roma İmparatorluğu tarafından gönderilen Proconsul'lerce (Eyalet Valisi) yönetilen bir Asya Eyaleti haline gelmiştir.
Bursa M.S. 385–1326 yılları arasında ise Bizans dönemini yaşamıştır. M.S. 555'lerde bölgede ipek üretimine başlanmış ve doğal sıcak suları nedeniyle küçük bir kaplıca kenti kurulmuştur.